1、介紹及使用

KYMRIAH是以CD19為靶點的基因改造的T細胞免疫治療產(chǎn)品，可用于治療25歲以下患有難治性或兩次復發(fā)以上的急性B淋巴細胞白血病患者。

2、劑量及管理

本品只能自體使用

本品只能靜脈輸注

2.1、劑量

•  一個療程包括氟達拉濱和環(huán)磷酰胺淋巴細胞刪除性化療，然后輸注KYMRIAH [見臨床研究（14）]。

•  KYMRIAH單劑量單位基于在白細胞分離術患者體重以及含有嵌合抗原受體（CAR）陽性活T細胞*的數(shù)量。

---對于50公斤以下體重患者，輸注劑量為0.2?5.0×10^6個CAR陽性T細胞/公斤體重

---對于50公斤以上的患者，靜脈注射0.1?2.5×10^8總CAR陽性T細胞（非重量）。

*實際回輸劑量參見產(chǎn)品分析證明書。

• 淋巴細胞刪除性化療：氟達拉濱（30mg / m^2，每天靜脈注射4天）和環(huán)磷酰胺（500mg / m^2靜脈內靜脈注射2天，第一次回輸與環(huán)磷酰胺滴注同日）。淋巴細胞清除化療后2?14天灌注KYMRIAH。

2.2、輸液準備和管理

如果患者在先前的化療動性中，發(fā)生活動性的不受控的感染，活動性的移植物抗宿主?。℅VHD）、淋巴細胞刪除性化療后導致了嚴重不良反應（包括肺部反應，心臟反應或低血壓等），請推遲KYMRIAH的輸注。

協(xié)調KYMRIAH的解凍和輸液時間。一旦解凍，KYMRIAH可以在室溫（20°C至25°C）下儲存30分鐘。提前確認輸注時間，并調整解凍的開始時間，以便患者準備好時可以使用KYMRIAH進行輸液。

準備輸注：

1. 在輸液之前和恢復期間，確保妥珠單抗和急救設備的到位。

2. 在KYMRIAH輸液前約30至60分鐘預先給予對乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗組胺藥。除非在危及生命的緊急情況下，在任何時候請不要使用皮質類固醇。

3. 患者身份確認：在KYMRIAH準備之前，將患者身份與KYMRIAH輸液袋上的患者標識符進行匹配。 KYMRIAH僅用于自體使用。

   注意：患者識別號可能以DIN或Aph ID為準

4. 在解凍前請檢查輸液袋是否完整有破損，如果袋子受損，請勿輸注，并致     電諾華 1-844-4KYMRIAH。

5. 將輸液袋放在第二個無菌袋中，以防泄漏，并保護端口免受污染。

6.  在37°C條件下使用水浴或干式解凍方法解凍KYMRIAH，直到輸液袋中沒有  可見的冰。立即從解凍裝置取出袋子; 不要將產(chǎn)品袋存放在37°C環(huán)境中。一旦KYMRIAH已經(jīng)解凍并處于室溫（20°C至25°C），則應在30分鐘內輸注。在 輸液之前，不要使用新的溶液洗滌KYMRIAH或重懸。

7. 檢查解凍的輸液袋的內容物里是否有任何可見的細胞團塊。如果仍然存在可見的細胞團塊，請輕輕混合袋子的內容物。蜂窩狀物料的小團塊可用手輕彈 打散。若團塊未分散、輸液袋損壞、漏液或其他異常情況請勿輸注本產(chǎn)品。并致電Novartis 1-844-4KYMRIAH。

   Administration
   

8. 使用輸液袋上的患者識別碼確認病人的身份。

9. 靜脈輸注KYMRIAH速度為1mL至2mL /分鐘，較小體積或兒童輸注可適當調整輸注速度。輸液袋體積為10mL至50mL。不要使用白細胞過濾器：

• 在輸注之前使用生理鹽水潤洗管道。

•  灌注輸液袋內所有內容物。

• 使用10 mL至30 mL生理鹽水沖洗輸液袋，同時關閉輸液管，以確保盡可能多的細胞注入患者體內。

KYMRIAH含有使用慢病毒基因修飾的人細胞，使用本產(chǎn)品時應遵守當?shù)叵嚓P生物安全條例。該產(chǎn)品由患有白血病的患者自體血液制備而成。 KYMRIAH可能會有將傳染性病毒傳播給處理該產(chǎn)品醫(yī)護人員的風險。因此在處理本產(chǎn)品時醫(yī)護人員應采取相應的預防措施，以避免傳染性疾病的傳播。

2.3、嚴重不良反應的管理

細胞因子風暴

根據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別細胞因子釋放綜合征（CRS）[參見警告和注意事項（5.1）]。評估和治療由其他因素引起的發(fā)燒，缺氧和低血壓。如果懷疑CRS，請按照表1的建議進行管理。

3、劑型及強度

50kg及以下的患者使用的單劑量KYMRIAH為每公斤體重0.2至5.0×10^6個CAR陽性活的T細胞;對于50kg以上的患者，其單劑量為0.1至2.5×10 8 CAR陽性T細胞， 以上信息詳見于每個患者的輸液袋[見供應/儲存和處理（16）]。 請參閱實際細胞計數(shù)的分析證書（CoA）。 輸液袋體積為10mL至50mL。

4、禁忌癥

無

5、警告和注意事項

5.1、細胞因子釋放綜合征

細胞因子釋放綜合征（CRS）包括致命或危及生命的副反應，常發(fā)生于接受KYMRIAH的治療后。在研究1中，79%（54/68）的患者在接受治療后發(fā)生CRS，其中49%（33/68）的患者發(fā)生3/4級CRS。CRS的中位發(fā)作時間為3天（范圍：1-22天）。在54例CRS患者中，27例（50％）接受妥珠單抗; 7名（13％）患者接受兩劑妥珠單抗，3名（6％）患者接受三劑妥珠單抗，14例（26％）患者接受皮質類固醇（如甲潑尼龍）加藥。CRS的中位緩解時間為8天（范圍：1-36天）。

CRS主要表現(xiàn)包括高熱，低血壓，呼吸困難，并可能與肝，腎，心臟功能障礙和凝血功能異常有關。

回輸KYMRIAH前高腫瘤負荷（骨髓中大于50％的細原始胞）、淋巴細胞刪除性化療后腫瘤負荷不受控制或加速，以及活動性活動性感染和/或炎癥是引發(fā)CRS的危險因素。 

如果患者未解決來先前化療引起的不良反應（包括肺部毒性，心臟毒性或低血壓），活動性不受控制的感染，活動性移植物抗宿主?。℅VHD）或白血病負荷惡化的等癥狀，則延遲KYMRIAH的輸注 [參見劑量和給藥（2.2）]。

在輸入KYMRIAH之前，確保托珠單抗就位。用KYMRIAH治療后，至少觀察患者CRS癥狀4周。患者若出現(xiàn)CRS癥狀，需立即就醫(yī)[見患者咨詢信息（17）]。在患者出現(xiàn)CRS的第一個標志癥狀時，應立即評估患者住院治療，并按照指南使用妥珠單抗和/或皮質類固醇治療（參見劑量和給藥（2.3）]進行支持性治療。

5.2、 神經(jīng)毒性

使用KYMRIAH治療后可能嚴重或危及生命的神經(jīng)毒性。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生在KYMRIAH輸注后8周內。研究1中，65％的患者在KYMRIAH輸注的8周內發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中18％患者發(fā)生3級或4級神經(jīng)系統(tǒng)毒性；75％不良反應可在12天內緩解。最常見的神經(jīng)毒性包括頭痛（37％），腦病（34％），譫妄（21％），焦慮癥（13％），和震顫（9％）。神經(jīng)毒性的其他表現(xiàn)包括意識紊亂，定向障礙，癲癇發(fā)作，失語癥等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的可在CRS、CRS緩解或未發(fā)生CRS時發(fā)作。

5.3、KYMRIAH REMS緩解細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性

由于CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風險，KYMRIAH通過名為KYMRIAH REMS（見“盒裝警告，警告和注意事項”（5.1,5.2）]以提供風險評估和減輕策略（REMS）的限制性程序。KYMRIAH REMS要求：

• 分配和管理KYMRIAH的設施，必須通過注冊并符合REMS要求。如需救治CRS, 認證的醫(yī)療機構必須可在現(xiàn)場立即使用妥珠單抗，并確保每個患者在輸注KYMRIAH后的兩個小時內可回輸兩個劑量單位的妥珠單抗

• 認證的醫(yī)療單位必須確保使用KYMRIAH的臨床工作者接受過有關CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的處理的培訓

更多信息請登錄www.kymriah-rems.com or或撥打1-844-4KYMRIAH.

5.4、超敏反應

輸注KYMRIAH可能會引發(fā)過敏反應。嚴重的超敏反應，包括過敏反應可能是KYMRIAH中的二甲基亞砜（DMSO）或葡聚糖40引起的

5.5、嚴重感染。

輸注KYMRIAH有可能發(fā)生危及生命的致命感染，在研究1中，KYMRIAH輸注后40例（59％）的患者發(fā)生感染（所有等級），其中24例（35％）為3-4級感染，2例（3％）為致命性感染。包括由不明病原體引發(fā)的41%感染人群中，病毒感染占26％，細菌感染占19％，真菌感染占13％。在KYMRIAH輸液之前，感染預防應遵循當?shù)氐闹笇г瓌t。在使用KYMRIAH治療后，應監(jiān)測患者的感染癥狀和體征，并進行相應的治療[參見劑量和給藥（2.3）]。

在KYMRIAH輸注后，37％的患者也觀察到噬熱性中性粒細胞減少癥（3級或4級），并可能與CRS并發(fā)。如噬熱性中性粒細胞減少癥，應評估患者感染情況并用廣譜抗生素，和其他支持性護理。

病毒激活

在使用靶向B細胞的藥物治療的患者中，乙型肝炎病毒（HBV）可再被激活，在某些情況下可導致暴發(fā)性肝炎，肝功能衰竭和死亡。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性患者和HBsAg陰性但乙型肝炎核心抗體（抗HBc）陽性的患者中報告了肝炎病例。 HBV復發(fā)發(fā)生在乙型肝炎感染轉陰的患者中（即HBsAg陰性，抗HBc陽性和乙型肝炎表面抗體陽性患者中[抗HBs陽性]）。

HBV再激活定義為HBV病毒復制的突然增加，其表現(xiàn)為先前HBsAg陰性和抗HBc陽性患者血清中HBV DNA水平或HBs抗體的快速增加。在嚴重的情況下，可能會發(fā)生膽紅素水平升高，肝衰竭和死亡。

在收集生產(chǎn)細胞之前，按照臨床指南，應對HBV，HCV和HIV進行篩查。

5.6、長時間的血細胞減少癥

在KYMRIAH治療后和淋巴細胞清除性治療后數(shù)周，患者可能出現(xiàn)的3-4級血細胞減少癥。其中52例響應的患者中，40％的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少和27%的患者出現(xiàn)的血小板減少癥不會在28天內緩解。在輸注KYMRIAH后的第56天，17％和12％的患者分別有3級和4級中性粒細胞減少或血小板減少癥。長期嗜中性粒細胞減少會增加感染風險。髓系生長因子，特別是GM-CSF，不建議在KYMRIAH輸注后的前3周輸注，或直到CRS解決后輸注。

5.7、低丙種球蛋白血癥

KYMRIAH輸注后完全緩解（CR）的患者可發(fā)生低丙種球蛋白血癥。在研究1中，43％的患者具有低丙種球蛋白血癥。 B細胞發(fā)育不良是KYMRIAH的靶向效應，因此只要KYMRIAH持續(xù)存在，患者就可能會出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥[見臨床藥理學（12.3）]。 

使用KYMRIAH后應監(jiān)測免疫球蛋白水平，并使用包括抗生素預防和免疫球蛋白替代方式預防感染。 

在KYMRIAH治療期間或之后使用活病毒疫苗免疫的安全性尚未研究。至少在淋巴清除性化療前兩周，KYMRIAH治療期間不建議使用活病毒疫苗接種，直至使用KYMRIAH處理后免疫恢復。 

接受KYMRIAH的孕婦可能患有低丙種球蛋白血癥。評估用KYMRIAH治療的母親新生兒的免疫球蛋白水平。

5.8、次要惡性腫瘤

用KYMRIAH治療的患者可能會繼發(fā)惡性腫瘤或其白血病復發(fā)?；颊咝栝L期監(jiān)測繼發(fā)性惡性腫瘤。如發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤，請聯(lián)系諾華藥業(yè)公司（1-800-4KYMRIAH）

5.9、對駕駛和使用機器能力的影響

由于潛在的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括精神狀態(tài)的改變或癲癇發(fā)作，接受KYMRIAH的患者在輸注后8周內有改變或降低意識或協(xié)調的風險。建議患者在此初期間不駕駛和從事危險職業(yè)或活動，如操作重型或存在潛在危險的機械。

6、不良反應

最常見的不良反應（發(fā)生率大于20％）包括低丙種球蛋白血癥，感染不明病原體，發(fā)熱，食欲降低，頭痛，腦病，出血，低血壓，心動過速，惡心，腹瀉，嘔吐，缺氧，疲勞，急性腎損傷和譫妄。

標簽的另一部分更詳細地討論了以下嚴重不良反應：

?細胞因子釋放綜合征[見警告和注意事項（5.1）]

?神經(jīng)系統(tǒng)毒性[見警告和注意事項（5.2）]

?感染和發(fā)熱中性粒細胞減少癥[參見警告和注意事項（5.5）]

?長時間的血細胞減少癥[參見警告和注意事項（5.6）]

?低丙種球蛋白血癥[參見警告和注意事項（5.7）

6.1、臨床試驗經(jīng)驗

由于臨床試驗在多種變化的條件下進行，藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的比率進行比較，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。

本節(jié)描述的安全數(shù)據(jù)反映了臨床試驗（研究1）中KYMRIAH暴露的情況，其中68例兒和童成人復發(fā)/難治性（R / R）B細胞ALL患者接受CAR-T細胞治療。

基于重量的推薦劑量，所有患者單次靜脈接受KYMRIAH的劑量見臨床研究（14）。最常見的不良反應是細胞因子釋放綜合征（79％），低丙種球蛋白血癥（43％），不明病原體感染（41％），發(fā)熱（40％），食欲降低（37％），頭痛（37％），腦?。?4％），低血壓（31％），出血發(fā)作（31％），心動過速（26％），惡心（26％），腹瀉（26％），嘔吐（26％）感染性疾?。?6％），缺氧（24％），疲勞（22％），急性腎損傷（22％），和譫妄（21％）。

我們報告了接受KYMRIAH的患者中有11人死亡，其中2例死亡發(fā)生在輸注后30天內。7例為疾病相關，3例為感染，1例為腦內出血。在兩名30日前的死亡人員中，有1名患者死于CRS和進行性白血病，第二名患者在解決CRS的同時發(fā)生顱內出血，凝血功能異常，腎衰竭，腹腔室隔綜合征

表2總結了任何等級具有大于或等于10％發(fā)生率的不良反應。

1. 心動過速包括心動過速和竇性心動過速。

2. 腹痛包括腹痛，上腹痛，胃腸痛，腹痛較低。

3. 丙種球蛋白血癥包括低丙種球蛋白血癥，免疫球蛋白降低，血液免疫球蛋白G

4. 血液免疫球蛋白A降低，血液免疫球蛋白M降低，低丙種球蛋白血癥。

5. 頭痛包括頭痛和偏頭痛。

6. 腦病包括腦病，認知障礙，混亂狀態(tài)，抑郁意識水平，注意障礙，嗜睡，精神狀態(tài)變化，后可逆性腦病綜合征，嗜睡和自主癥。

7. 譫妄包括激動，幻覺，幻覺視覺，煩躁不安，煩躁不安。

8. 急性腎損傷包括急性腎損傷，無尿，氮血癥，腎衰竭，腎小管功能障礙，腎小管壞死。

不符合表2所列閾值標準的其他重要不良反應是：

血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?級和4級CRS（16％）彌漫性血管內凝血（9％），組織細胞增多癥、淋巴細胞性血細胞增多癥（7％），凝血?。?％），3級和4級低纖維蛋白原血癥

心臟疾病：心跳驟停（4％），心力衰竭（7％）

胃腸道疾?。焊骨痪C合征（1％）

一般障礙和給藥部位情況：多器官功能障礙綜合征（3％）

免疫系統(tǒng)疾?。阂浦参锟顾拗鞑。?％）

調查：血肌酐升高（7％），活化部分凝血活酶時間延長（6％）

神經(jīng)系統(tǒng)：顱內出血（1％），癲癇發(fā)作（3％）

呼吸道，胸部和縱隔疾?。汉粑狡龋?％），呼吸衰竭（6％），急性呼吸

遇險綜合征（4％）

代謝與營養(yǎng)障礙：腫瘤溶解綜合征（6％）

血管疾病：毛細血管滲漏綜合征（3％）

實驗室異常

選定的實驗室異常從基線0-2至3-4級惡化如表3所示。

所有患者均出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，貧血和血小板減少癥。參見表4，對于3級和4級長時間血小板減少癥和反應性患者長時性粒細胞減少癥的發(fā)生率。

Table 4. Prolonged Cytopenias FollowingTreatment with KYMRIAH

7、藥物相互作用

用于制造KYMRIAH的慢病毒和HIV具有有限的相同短序列遺傳物質。因此，使用一些商業(yè)的HIV核酸測試（NAT）測試可能在接受KYMRIAH的患者中產(chǎn)生假陽性結果。

8、在特定人口中使用

8.1、懷孕

風險摘要

KYMRIAH沒有在孕婦中使用的數(shù)據(jù)。 也沒有對KYMRIAH進行動物生殖和發(fā)育毒性的研究以評估對孕婦施用時是否會引起胎兒的危害。尚不清楚KYMRIAH是否有可能轉移到胎兒?；谧饔脵C制，如果CAR-T細胞穿過胎盤，則可能引起胎兒毒性，包括B淋巴細胞減少。因此，KYMRIAH不推薦給懷孕的婦女，并且KYMRIAH使用之后懷孕應與治療醫(yī)師討論。請向諾華制藥公司報告懷孕1-888-669-6682。 

在美國普通人群中，臨床認知懷孕中主要出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風險分別為2％-4％和15％-20％。

8.2哺乳

風險摘要

沒有關于KYMRIAH在人乳中的存在和母乳喂養(yǎng)嬰兒以及對母乳影響的資料。應該綜合考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康益處以及母親對KYMRIAH臨床需求，以及KYMRIAH對母乳喂養(yǎng)嬰兒潛在不良影響。

8.3女性和男性的生殖潛力

妊娠試驗

在KYMRIAH開始治療之前，應對育齡期婦女應進行妊娠試驗。 

避孕

接受淋巴清除化療的患者，需要參閱有關氟達拉濱和環(huán)磷酰胺有關避孕的信息?，F(xiàn)已披露的數(shù)據(jù)不足以提供有關KYMRIAH治療后避孕方法的建議。

不孕不育

沒有關于KYMRIAH對生育力的影響的數(shù)據(jù)。

8.4兒科用藥

KYMRIAH已在兒科患者中確定安全性和有效性。 以下年齡組使用KYMRIAH的單臂試驗[見臨床研究（14）]中，包括52例患有復發(fā)性或難治性B細胞前體ALL的兒科患者：其中33名兒童（3歲至少于12歲） ）和19名青少年（12歲至17歲以下）。 在不同年齡組之間與試驗中的年輕成人相比，沒有觀察到有效性或安全性的差異。

8.5老年使用

尚未建立老年患者使用KYMRIAH的安全性和有效性的評價。 KYMRIAH的臨床研究中不包括65歲及以上的患者。

11、說明

KYMRIAH（tisagenlecleucel）是使用慢病毒載體進行遺傳修飾的，表達靶向CD19嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞的免疫療法。 CAR由特異性結合CD19鼠單鏈抗體片段（scFv）、CD8鉸鏈區(qū)、細胞內的4-1BB（CD137）和CD3zeta的細胞內信號結構組成。

KYMRIAH由患者的外周血單核細胞制備而成。 單核細胞富含T細胞，然后用表達靶向CD19CAR慢病毒轉導，并用抗CD3/ CD28抗體包被的磁珠激活。轉導T細胞在細胞培養(yǎng)物中擴增，洗滌并配制成懸浮液，然后冷凍保存。產(chǎn)品必須通過無菌檢測才能發(fā)布，以冷凍懸浮液的形式，裝載在患者特定的輸液袋中運輸。解凍的產(chǎn)物是無色至微黃色細胞懸浮液。

除T細胞外，還存在其他細胞群，包括單核細胞，NK細胞和B細胞。該制劑含有31.25％（v / v）的血漿 - 溶液A，31.25％（v / v）的5％葡萄糖/0.45％氯化鈉，10％葡聚糖40（LMD）/ 5％葡萄糖，20％（v / v）25％人血清白蛋白（HSA）和7.5％（v / v）Cryoserv ?DMSO。

單劑量的KYMRIAH輸液袋中最高含有2.5×10^ 8個CAR陽性活的T細胞。根據(jù)白細胞分離術時報告的患者體重，將為患者準備兩個可能的劑量范圍：

• 對于50kg以下的患者：每kg體重0.2?5.0×10^6個CAR陽性存活T細胞

• 對于50公斤以上的患者：0.1至2.5×10^8CAR陽性存活T細胞

產(chǎn)品中CAR陽性T細胞的實際數(shù)量體現(xiàn)于KYMRIAH附帶的分析證明書上。輸注袋中CAR陽性活T細胞的體積為10mL至50mL。

12、臨床藥理學

12.1 作用機制

KYMRIAH是一種靶向CD19的基因修飾的自體T細胞免疫治療產(chǎn)品，以識別和清除表達CD19的惡性和正常細胞。 CAR由識別CD19的鼠單鏈抗體片段組成，并與細胞內的4-1BB（CD137）和CD3zeta信號結構域融合。 CD3ζ組分對于啟動T細胞活化和抗腫瘤活性至關重要，而4-1BB增強了KYMRIAH的擴增和持久性。在結合CD19+細胞后，CAR傳遞信號以促進T細胞增值與活化，并介導靶細胞的清除維持KYMRIAH細胞的持久性。

12.3藥代動力學

在兒科和成年復發(fā)性/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者中輸注KYMRIAH后，KYMRIAH初始顯示出快速擴張，然后是雙指數(shù)下降。 KYMRIAH應在解凍后30分鐘內以約1-2 mL /分鐘輸注。

下表5總結了KYMRIAH的藥代動力學參數(shù)

共有7例患者有早期T max（<0.03天），最低T max發(fā)生在5.7天。早期T max可能不代表KYMRIAH真正的最大擴張數(shù)值，而是代表存在于采集樣品的導管中轉基因片段的量。

與無反應（NR）患者相比，CR / CRi患者的C max和AUC 0-28d高出約2倍。

血液和骨髓中可檢測出KYMRIAH，最長檢測期可超過2年。血液與骨髓分離表明，第28天KYMRIAH在血液和骨髓中的分布為44％，而在第三和第六個月，KYMRIAH分布為67％和69％，表明骨髓分布較高。10歲以下，10-18歲之間的兒童C max和AUC 0-28d比成人高1.5-2倍。由于樣品量小，變異性高，難以評估不同年齡的對KYMRIAH藥代動力學的影響。

部分患者需要妥珠單抗和皮質類固醇來治療CRS。具有較高KYMRIAH擴張性的患者與較高的CRS等級有關[見警告和注意事項（5.1）]。與沒有接受妥珠單抗的患者（n = 44）相比，使用托珠單抗治療的患者（n = 18）的AUC0-28d和C max分別高265％和183％。同樣，接受皮質類固醇激素治療的患者AUC0-28d比沒有接受皮質類固醇的患者高89％。

未進行KYMRIAH引發(fā)的的肝，腎功能損傷研究

13、非臨床毒性

13.1、致癌，誘變，生育力減退

KYMRIAH未對嚙齒動物模型進行基因毒性測定和致癌性評估。來自健康供體和患者 T細胞制備的KYMRIAH，經(jīng)體外擴增研究沒有顯示T細胞突變和/或永生化的證據(jù)。將細胞輸注進免疫缺陷小鼠體內7個月的研究中，沒有表現(xiàn)出異常的細胞生長或克隆細胞擴增的跡象。同時也對自14名供體（12名患者和2名健康志愿者）的KYMRIAH產(chǎn)品進行基因組插入位點分析。沒有證據(jù)證明基因插入有偏好性，或者插入具體位點會導致細胞優(yōu)先增殖。

沒有對KYMRIAH對生育能力的影響進行研究。 

14、 臨床研究

在開放的多中心單臂試驗（研究1）中評估了KYMRIAH在難治復發(fā)性ALL的兒科和年輕成人中的療效。共篩選107例患者，88例入組，68例治療，63例療效評估。由于制備失敗，9％的受試者沒有收到該產(chǎn)品。 63名可評估患者包括35名男性和28名女性，中位年齡12歲（范圍3-23歲）。77％的患者為白人，10％為亞裔，17％為其他種族。 6例（10％）有原發(fā)性難治性疾病，30例（48％）先前有干細胞移植史，5例（8％）移植過2例干細胞。治療包括淋巴細胞刪除性治療（氟達拉濱每天30 mg / m 2，環(huán)磷酰胺500 mg / m 2，持續(xù)2天），然后單劑量KYMRIAH回輸。在WBC計數(shù)<1000 /μL的22例患者中，20例在KYMRIAH之前接受淋巴刪除性化療，2未進行淋巴細胞刪除性化療例直接接受KYMRIAH輸注。 53名患者在入組時和淋巴細胞化療之間接受橋接化療。

輸注KYMRIAH可在3個月內實現(xiàn)完全緩解（CR）；在CR期間，使用流式檢測MRD<0.01％(MRD陰性)（表6）。在63例輸注患者中，52例（83％）達到CR / CRi，均為MRD陰性。中位隨訪時間為4.8個月，但CR / CRi的中位數(shù)未達到（范圍為1.2?14.1個月）。 對于50/52（96％）的應答者，中位CR / CRi發(fā)病時間為29天，CR / CRi為26?31天。 CR / CRI患者的干細胞移植率分別為12％（6/52）

表6顯示了本研究的療效結果。

1 CR / CRi是根據(jù)所有接受KYMRIAH并完成至少3個月隨訪的患者計算的，或在數(shù)據(jù)截止前較早停藥。要求緩解狀態(tài)維持至少28天，無臨床證據(jù)復發(fā)。

2 CR / CRi的零假設小于或等于20％被拒絕。

3 CR（完全緩解）定義為骨髓中少于5％的原始細胞，沒有髓外病證據(jù)，并且外周血細胞計數(shù)完全恢復（血小板大于100,000 /微升，絕對中性粒細胞計數(shù)[ANC]大于1,000 /微升），無輸血。

4 CRi（完全緩解不完全血液計數(shù)恢復）定義為骨髓中少于5％的原始細胞，沒有髓外疾病的證據(jù)，并且沒有完全恢復有或沒有輸血的外周血細胞計數(shù)。

5 MRD（最小殘留?。╆幮酝ㄟ^流式細胞術定義為MRD小于0.01％。

6拒絕MRD陰性緩解率的零假設小于或等于15％。

7 DOR（緩解期）定義為CR或CRi自原發(fā)癌復發(fā)或死亡以來的時間（以較早者為準），檢查包括干細胞移植在內的新型癌癥治療（N = 52）。

8不可估計。

15、REFERENCES

1. Porter, D. et al (2015). Chimericantigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsedrefractory

chronic lymphocytic leukemia (Table S4A).Sci. Transl. Med., 303ra139. DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5415

16、 如何提供和存儲細胞

KYMRIAH以凍存的輸液袋形式提供，直接運輸?shù)脚c輸液中心相關聯(lián)的細胞實驗室的液氮瓶中，產(chǎn)品和患者特定的標簽位于Dewar內。 NDC 0078-0846-19

收到后確認患者身份。

?在溫度監(jiān)控系統(tǒng)中，將輸液袋存放在液氮或氣相（小于或等于零下120攝氏度）罐內。

?在運輸輸液袋時，請使用封閉，防爆，防漏的容器。

?輸液之前解凍KYMRIAH [參見劑量和給藥（2）]。

17、患者咨詢信息

建議患者閱讀FDA批準的藥物指南

確?；颊吡私庵苽涫〉娘L險。據(jù)統(tǒng)計已有9%的樣本制備失敗。在制備失敗的情況下，可以嘗試KYMRIAH的第二次制備。此外，當患者等待產(chǎn)品時，可能需要進行額外的化療（不是淋巴濾除），并且可能增加輸注前不良事件的風險

在輸注之前，告知患者有以下風險：

• 細胞因子釋放綜合征（CRS） - 出現(xiàn)CRS體征和癥狀，請告知他們的醫(yī)護人員（高熱，呼吸困難，發(fā)冷/顫抖發(fā)作，嚴重惡心，嚴重嘔吐，嚴重腹瀉，嚴重肌肉疼痛，嚴重關節(jié)疼痛，極低血壓或眩暈） [見警告和注意事項（5.1），不良反應（6.1）]。

• 神經(jīng)毒性 -出現(xiàn)以下癥狀，譫妄，神志不清，躁動，驚厥下降，說話困難和理解，或失去平衡，請告知醫(yī)護人員[見警告和注意事項（5.2），不良反應（6.1）]。

• 嚴重感染 -KYMRIAH可能會引起嚴重感染。建議患者在收集細胞之前檢查HBV，HCV和HIV [參見警告和注意事項（5.5），不良反應（6.1）]。

• 低丙種球蛋白血癥 - 用KYMRIAH治療后，患者可能需要長期的地接受免疫球蛋白輸注。 患者應在接受活病毒疫苗之前告知其醫(yī)師他們接受過KYMRIAH [參見警告和注意事項（5.7），不良反應（6.1）]。

• 駕駛和從事危險職業(yè) - 患者應在治療后至少8周內避免駕駛和從事危險職業(yè)或活動，例如重型或潛在危險的機械操作（見“警告和注意事項”（5.9）]。

如果患者出現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤，應及時聯(lián)系諾華藥業(yè)公司1-844-4KYMRIAH [見警告和注意事項（5.8）]。